上圖 國際罕見(jiàn)病日期間，公益組織罕見(jiàn)病發(fā)展中心發(fā)起“罕見(jiàn)病家庭紀實(shí)攝影展”，介紹罕見(jiàn)病群體生活狀態(tài)。劉 云攝

　　右圖 張笑目前是某黏多糖貯積癥患者組織的全職工作人員，平時(shí)經(jīng)常在網(wǎng)上與病友及其家屬分享醫療信息等。經(jīng)濟日報記者 袁 勇攝

　　閱讀提示

　　2014年，一場(chǎng)旨在幫助罕見(jiàn)病肌萎縮側索硬化患者（也稱(chēng)“漸凍人”）的冰桶挑戰賽活動(dòng)在全球流行開(kāi)來(lái)，讓很多人了解到了“罕見(jiàn)病”這個(gè)概念。由于單種疾病患者人數較少，罕見(jiàn)病患者的用藥也被稱(chēng)為“孤兒藥”。如何讓這樣的極少數人也能享受到社會(huì )的福利和關(guān)懷？2016年12月21日，國務(wù)院常務(wù)會(huì )議確定了“十三五”期間深化醫改重點(diǎn)任務(wù)，提出要健全藥品供應保障體系，扶持低價(jià)藥、“孤兒藥”、兒童用藥等生產(chǎn)。

　　目前，我國罕見(jiàn)病患者的藥品供應保障存在哪些問(wèn)題？造成這些問(wèn)題的原因有哪些？有哪些可能的改善途徑？帶著(zhù)這些問(wèn)題，《經(jīng)濟日報》記者走訪(fǎng)了患者、專(zhuān)家、藥企以及有關(guān)部門(mén)等。

　　創(chuàng )新型“孤兒藥”難尋“中國造”

　　近日，記者在北京見(jiàn)到了黏多糖貯積癥I型患者張笑。黏多糖貯積癥是一種罕見(jiàn)隱性遺傳疾病，患者身體呈現全身關(guān)節僵硬、角膜渾濁、肝脾腫大、呼吸道阻塞等癥狀。病癥給張笑帶來(lái)了極大的痛苦和不便，“我甚至都無(wú)法自己洗頭、穿襪子”。同時(shí)，張笑還面臨一個(gè)無(wú)奈的現實(shí)：國內黏多糖患者長(cháng)期處于無(wú)藥可用的境況。目前，國內尚無(wú)針對此病種的有效藥物，由美國拜瑪琳公司生產(chǎn)的Aldurazyme是針對該病I型的特效藥。該藥于2003年上市，然而并未引入國內。

　　與張笑處境類(lèi)似的患者還有不少。記者走訪(fǎng)眾多患者和專(zhuān)家后發(fā)現，目前國內很多罕見(jiàn)病患者完全依賴(lài)進(jìn)口藥物，如果藥物未在國內上市，就會(huì )面臨無(wú)藥可用的處境，創(chuàng )新“孤兒藥”難見(jiàn)“中國造”。

　　在山東省罕見(jiàn)疾病防治協(xié)會(huì )會(huì )長(cháng)韓金祥看來(lái)，提升國內藥企的“孤兒藥”研發(fā)能力，生產(chǎn)出“中國造”的“孤兒藥”，是解決國內罕見(jiàn)病患者用藥困境的根本途徑。但是相比發(fā)達國家，我國“孤兒藥”研發(fā)能力嚴重滯后，創(chuàng )新型“孤兒藥”產(chǎn)出幾乎為空白。首都兒科研究所研究員宋昉對《經(jīng)濟日報》記者表示：“當前在全世界的創(chuàng )新藥物中，‘孤兒藥’已經(jīng)占到了一半左右的比例，‘孤兒藥’的研發(fā)能力已經(jīng)成為醫藥領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng )新能力的一個(gè)重要體現。在這方面，我國正處于一個(gè)十分尷尬的境地�！�

　　產(chǎn)生這種差距的原因有哪些？非營(yíng)利性組織罕見(jiàn)病發(fā)展中心主任黃如方認為，國內藥企“孤兒藥”研發(fā)乏力，很大程度上是因為激勵機制欠缺。在歐美多個(gè)國家，都有不同類(lèi)型的激勵機制推動(dòng)“孤兒藥”研發(fā)。

　　相關(guān)研究文獻顯示，在1983年之前，美國的“孤兒藥”研發(fā)同樣舉步維艱。轉折點(diǎn)是美國1983年公布的《孤兒藥法案》。2002年，美國《罕見(jiàn)病法案》出臺，使罕見(jiàn)病研究有了明確的法律保障，罕見(jiàn)病研究基金也逐漸增加，使得美國“孤兒藥”研制保障制度體系更加完善。當前，美國藥企在“孤兒藥”研發(fā)全過(guò)程享受臨床研究獎助金經(jīng)費支持和稅收抵免政策，同時(shí)，藥物上市后，可給予企業(yè)7年的市場(chǎng)獨占期。自《孤兒藥法案》頒布以來(lái)，美國“孤兒藥”的注冊申請數量大幅度提高。從1972年到1982年，只有10個(gè)“孤兒藥”上市，從1983年到2015年，則有將近500個(gè)“孤兒藥”上市，年銷(xiāo)售額超過(guò)了400億美元。同時(shí)，美國的“孤兒藥”政策也引來(lái)世界多個(gè)國家和地區效仿。

　　對比之下，當前我國針對罕見(jiàn)病問(wèn)題的專(zhuān)項立法還是空白，“孤兒藥”相關(guān)的政策僅散見(jiàn)于藥物安全監管制度等方面。多家藥企對記者表示，國家層面的醫藥研發(fā)相關(guān)激勵政策基本統一在創(chuàng )新藥層面，藥企要獲得相關(guān)激勵，“孤兒藥”也只能與其他創(chuàng )新藥物無(wú)差別地進(jìn)入創(chuàng )新藥相關(guān)激勵政策申請通道。兩類(lèi)藥物的上市成本幾乎相同，激勵機制也沒(méi)有區別，但是市場(chǎng)需求卻大相徑庭，藥企把研發(fā)精力集中于市場(chǎng)需求更大的常規藥物也就不足為奇。

　　全國人大代表孫兆奇自2006年起就堅持提交罕見(jiàn)病相關(guān)議案和建議。在他看來(lái)，要改變國內“孤兒藥”研發(fā)乏力的狀況，就必須通過(guò)專(zhuān)項立法予以政策傾斜，“加快罕見(jiàn)病專(zhuān)項立法，是解決當前罕見(jiàn)病患者困境和‘孤兒藥’研發(fā)滯后問(wèn)題的最迫切需要”。以利好政策推動(dòng)市場(chǎng)力量來(lái)解決“孤兒藥”的研發(fā)和產(chǎn)出問(wèn)題，也是很多專(zhuān)家學(xué)者的共同觀(guān)點(diǎn)。

　　目前，全球“孤兒藥”市場(chǎng)正處于快速增長(cháng)階段，然而研發(fā)的滯后正讓我國藥企錯失在巨大的“孤兒藥”市場(chǎng)中分得更多利潤的機會(huì )。醫藥市場(chǎng)研究機構Evaluate Pharma發(fā)布的2015年“孤兒藥”市場(chǎng)報告顯示，當前全球“孤兒藥”市場(chǎng)有著(zhù)近12%的年增長(cháng)率，相比之下，2015年上半年，全球普通藥品市場(chǎng)增長(cháng)率僅為5.9%。報告預測，到2020年，全球“孤兒藥”銷(xiāo)量將達到1780億美元，“孤兒藥”在所有處方藥銷(xiāo)量總額的占比有望超過(guò)20%。全球各大制藥巨頭也瞄準這一市場(chǎng)，以并購等方式擴大自己在“孤兒藥”市場(chǎng)中的占有率。與此同時(shí)，我國國內藥企生產(chǎn)的“孤兒藥”卻幾乎都是仿制藥，利潤率與創(chuàng )新藥差距巨大，導致我國藥企難以在“孤兒藥”市場(chǎng)中分得高利潤，其創(chuàng )新能力和市場(chǎng)價(jià)值也受到了很大制約。

　　高價(jià)“孤兒藥”能否入醫保

　　對于藥企來(lái)說(shuō)，創(chuàng )新藥的研發(fā)往往需要巨額投入。而“孤兒藥”市場(chǎng)需求很小，藥企要想通過(guò)銷(xiāo)售利潤覆蓋研發(fā)和上市成本，并獲得較好的回報，往往會(huì )利用專(zhuān)利保護將藥物單價(jià)定得很高。

　　以黏多糖藥物Aldurazyme為例，按照其上市價(jià)格，每個(gè)患者每年的藥物花費至少要200萬(wàn)元，這讓患者望藥興嘆。張笑告訴記者，即使有途徑從國外買(mǎi)到藥，也根本買(mǎi)不起，“價(jià)格太貴了，所以我只能定期做一下檢查，身體哪個(gè)器官出現問(wèn)題了，做一下局部治療�！睆埿Ρ硎�，目前她能夠聯(lián)系到的國內患者就有300多人，治療狀況基本和她類(lèi)似。

　　拜瑪琳中國區市場(chǎng)準入經(jīng)理曹雯表示，如果藥物不能進(jìn)入醫保目錄，國內患者就很難用得上藥物�！澳壳霸趪鴥韧茝V‘孤兒藥’的成本不小，包括臨床試驗和注冊審批的投入、醫保談判、病人贈藥等，同時(shí)Aldurazyme價(jià)格高昂，幾乎不可能僅靠病人自費用藥，必須在醫保支付下才可能獲得市場(chǎng)，國內目前尚不具備這樣的條件�！辈荟┱f(shuō)，Aldurazyme在多個(gè)國家和地區上市，都是通過(guò)納入醫保目錄、減輕患者經(jīng)濟負擔來(lái)獲得市場(chǎng)的。曹雯還表示，針對Aldurazyme在國內獲批上市，藥企與多個(gè)地方政府有關(guān)部門(mén)進(jìn)行過(guò)溝通，但是尚無(wú)進(jìn)展，各地有關(guān)部門(mén)都表示藥物要在獲取注冊資格之后才能考慮是否納入醫保目錄。

　　在我國，由于罕見(jiàn)病特效藥一般不屬于基本藥物，是否納入醫保的決定權一般在各地有關(guān)部門(mén)。但是對于地方來(lái)說(shuō)，決定藥物是否納入醫保必須在藥物注冊后再進(jìn)行相關(guān)測算，因此，按照既有規定，各地有關(guān)部門(mén)的做法無(wú)可厚非。

　　推動(dòng)更多“孤兒藥”進(jìn)入醫保目錄，壓力有多大？人力資源和社會(huì )保障部發(fā)布的數據顯示，我國2015年全年城鎮基本醫療保險基金總收入11193億元，支出9312億元，年末城鎮基本醫療統籌基金累計結存8114億元，收入高于支出，結余數約為10個(gè)月平均支付水平。2009年人社部、財政部發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步加強基本醫療保險基金管理的指導意見(jiàn)》指出，統籌地區城鎮職工基本醫療保險統籌基金累計結余原則上應控制在6—9個(gè)月平均支付水平。當前結余數略高于原則范圍，顯示出當前我國醫�；�金尚有較強支付能力。

　　但是，也有不少擔憂(yōu)的聲音出現。韓金祥認為，由于中國罕見(jiàn)疾病種類(lèi)和人群眾多，進(jìn)口“孤兒藥”價(jià)格高昂，如果大規模納入醫保，很可能會(huì )逐漸影響到其他常見(jiàn)病、多發(fā)病患者的醫療支付，“事實(shí)上這種情況已在歐洲顯現”。同時(shí)，有專(zhuān)家認為，醫�；�金較高的結余數掩蓋了各統籌地區存在的差異，在部分地區，結余數甚至已經(jīng)達到20個(gè)月以上的平均支付水平，但同時(shí)很多地區則已入不敷出，各地情況大有不同。

　　北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理和臨床藥學(xué)系主任史錄文表示，由于全國各地存在醫療統籌水平和財政收入水平的差異，如果國家能夠出臺一個(gè)宏觀(guān)政策，各地根據地區發(fā)病率和經(jīng)濟發(fā)展水平等自身情況建設救助體系，才是比較合適的救助體系建設方式。

　　事實(shí)上，國內經(jīng)濟發(fā)展水平較高的部分地區已經(jīng)開(kāi)始逐步探索將更多罕見(jiàn)病納入醫療保障體系。2016年，浙江省將包括漸凍癥、戈謝病、苯丙酮尿癥在內的罕見(jiàn)病納入醫療保障體系。漸凍癥和苯丙酮尿癥的治療費用每年為十幾萬(wàn)元，戈謝病的治療藥物“思而贊”在國內的購買(mǎi)費用則需每個(gè)患者每年至少200萬(wàn)元，且需終生服藥，這些病種被納入醫保體系，大大減輕了患者的經(jīng)濟負擔。據悉，被納入保障范圍的罕見(jiàn)病患者，將由基本醫保、大病保險、醫療救助、財政專(zhuān)項資金等逐層分擔化解其合規醫療費用。

　　但是在大部分地區，相比于患者需求，救助體系建設進(jìn)展緩慢，用藥難、用藥貴的現象十分突出。在2016年兩會(huì )上，孫兆奇建議在全國推廣浙江省的罕見(jiàn)病醫療保障體制，以減輕患者負擔，“很多患者及其家庭因病致貧、因病返貧，成為我國特別貧困人口中不可忽視的一部分”。

　　同時(shí)，有專(zhuān)家認為，如果高價(jià)“孤兒藥”能夠更進(jìn)一步地納入各地醫保目錄，減輕患者負擔，有助于“孤兒藥”獲取更大的市場(chǎng)，對國內藥企的研發(fā)也是一種巨大的激勵。

　　上市期待“綠色通道”

　　按照規定，在創(chuàng )新藥的專(zhuān)利保護期到期后，藥廠(chǎng)可生產(chǎn)仿制藥品，但需進(jìn)行一致性評價(jià)等流程，合格后方可上市。仿制藥的價(jià)格通常比創(chuàng )新藥低很多，成為很多患者的替代選擇。但是，記者調查發(fā)現，對于很多罕見(jiàn)病患者來(lái)說(shuō)，使用仿制型“孤兒藥”也面臨重重困難。這是因為藥物的上市成本與其他常規藥物沒(méi)有太大差別，且仿制藥的低藥價(jià)也導致藥品利潤較低，難以覆蓋上市成本，抑制了企業(yè)推動(dòng)藥物上市的意愿。

　　陶子是一名罕見(jiàn)病先天性腎上腺皮質(zhì)增生患兒的母親，長(cháng)期以來(lái)，她都被曲折的買(mǎi)藥之路所困擾。氫化可的松是當前治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生的必需藥物，在國內，上海上藥信誼藥廠(chǎng)有限公司也生產(chǎn)可替代藥物，但是只有20毫克劑量的產(chǎn)品。陶子介紹說(shuō)：“這個(gè)病對于用藥的劑量精準度要求很高，給小孩用藥一般是5毫克劑量，20毫克的藥品只能給成人用，如果用藥不精準，會(huì )導致很大副作用�！倍�合適劑量的藥物只能在國外購買(mǎi)。陶子表示，她曾和國外藥企溝通，對方表示，因為藥物利潤太低，無(wú)法覆蓋上市成本，因此不想進(jìn)入中國市場(chǎng)。她只能從國外代購藥物，這給陶子帶來(lái)了很大的政策風(fēng)險。

　　對此，記者聯(lián)系了上藥信誼藥廠(chǎng)。上藥信誼表示，如果公司獲得5毫克或10毫克規格醋酸氫化可的松片的生產(chǎn)批文，且市場(chǎng)也有需求，公司也愿意適時(shí)組織生產(chǎn)，滿(mǎn)足病人的臨床需求。然而，要獲得生產(chǎn)批文，藥物的開(kāi)發(fā)和審批周期較長(cháng)，前期投入成本很大，如果市場(chǎng)很小，企業(yè)就不得不考慮經(jīng)營(yíng)負擔的問(wèn)題。

　　同樣的兩難還體現在“老藥新用”上。濤子是一名罕見(jiàn)病結節性硬化癥患者，主要服用的藥物為仿制藥西羅莫司。盡管療效明顯，但是西羅莫司的指定適應證并不包含結節性硬化癥，在這種情況下，患者用藥都需要通過(guò)醫生申報的科研項目。此外，北京、深圳等地一些醫院的專(zhuān)科門(mén)診在通過(guò)倫理協(xié)會(huì )的試藥備案后，也可以開(kāi)藥，但患者是以試藥者的身份而非患者的身份用藥，要跟醫生簽風(fēng)險協(xié)議，這讓患者的用藥流程十分復雜繁瑣。

　　“我們希望能夠推進(jìn)‘老藥新用’，讓更多患者能用上這個(gè)藥，因為它價(jià)格便宜，患者可以負擔得起�！睗�子告訴記者，盡管?chē)鴥扔?家藥企在生產(chǎn)西羅莫司，卻只有華北制藥表達了配合意愿，其余的藥企態(tài)度消極，“所以華北制藥也有很大顧慮，因為假如它花了很大成本推動(dòng)藥物增加適應證以后，其他藥企也都受益，而其他藥企已經(jīng)進(jìn)入很多醫院，市場(chǎng)占有率更高”。

　　障礙的一面是激勵機制欠缺，另一面則是相關(guān)成本高昂。華北制藥相關(guān)人士焦金平表示，根據當前的政策，要新增適應證，一般需要3年左右的審批時(shí)間，“企業(yè)需要負擔藥物費用、臨床治療費用等，從資金和時(shí)間上來(lái)講，都需要很大的成本，算一下收支賬，其他企業(yè)也就不會(huì )有太多積極性”。

　　按照有關(guān)規定，新藥進(jìn)行臨床試驗往往需要獲得足夠多的病例支持。由于罕見(jiàn)病往往缺少足夠的病例，在罕見(jiàn)病藥物進(jìn)入市場(chǎng)前，醫藥公司會(huì )提交“臨床試驗豁免”或“樣本量減少”的申請，但是需要每次注冊新藥都進(jìn)行單獨提交。賽諾菲集團交流傳媒部祝家瑩表示，當前的審批方式會(huì )大大增加藥企的時(shí)間成本，“希望相關(guān)部門(mén)出臺明確的法規，以明確的原則規定罕見(jiàn)病藥品可以獲得免臨床，或直接借鑒國外數據，并優(yōu)先進(jìn)行審評，而不需每次單獨申請”。

　　事實(shí)上，為推動(dòng)“孤兒藥”上市速度，國家食品藥品監督管理總局出臺了一系列新藥審批改革文件，提出針對罕見(jiàn)病患者等特殊群體用藥給予加快審評、優(yōu)先審評，但是實(shí)質(zhì)效果并不明顯。黃如方認為，首先是因為這些政策缺乏細則，相關(guān)部門(mén)如何執行并不明確。此外，我國罕見(jiàn)病用藥和常規藥物在同一審批渠道，缺少單獨審批路徑，審批效率也就無(wú)從提高。

　�。ㄎ闹小疤兆印焙汀皾�子”都為化名）

　　病癥診治基礎

　　工作開(kāi)始上路

　　推動(dòng)“孤兒藥”審批效率提高，給予“孤兒藥”審批綠色渠道至關(guān)重要。因此，如何認定罕見(jiàn)病和“孤兒藥”，也是影響政策的重要因素。當前，我國對于罕見(jiàn)病尚未有明確的官方定義，世界各國則根據自身不同情況，有著(zhù)不同的定義。史錄文表示：“定義的不同，涉及實(shí)施的相關(guān)政策和措施的對象不同，因此如何定義罕見(jiàn)病，不但涉及發(fā)病率，也是一個(gè)經(jīng)濟性問(wèn)題�！�

　　在這個(gè)問(wèn)題上，上海市先行一步。2016年2月份，上海市發(fā)布了《上海市主要罕見(jiàn)病名錄（2016年版）》，56種疾病被納入其中。國家有關(guān)部門(mén)也開(kāi)始注意到這一問(wèn)題，2015年12月，國家衛生和計劃生育委員會(huì )組建了罕見(jiàn)病診療與保障專(zhuān)家委員會(huì )。國家衛計委對《經(jīng)濟日報》記者表示，“目前，衛計委依托專(zhuān)家委員會(huì )已經(jīng)開(kāi)展了以下工作：一是啟動(dòng)第一批罕見(jiàn)病目錄的遴選，按照‘有明確診斷的技術(shù)方法、有藥品治愈或明顯控制緩解癥狀、社會(huì )反映比較突出’的原則，制訂第一批罕見(jiàn)病病種遴選的標準和程序，并啟動(dòng)遴選工作；二是開(kāi)展罕見(jiàn)病藥品保障梳理和調查研究，專(zhuān)家委員會(huì )已經(jīng)初步梳理我國罕見(jiàn)病藥品保障情況，開(kāi)始調查我國罕見(jiàn)病診療和用藥現狀，研究起草我國罕見(jiàn)病管理辦法，為提高診療和保障水平提出意見(jiàn)建議。下一步專(zhuān)家委員會(huì )將依據職責，研究罕見(jiàn)病定義和病種范圍”。

　　同時(shí)，有專(zhuān)家認為，加快“孤兒藥”審評審批，需有非常詳細的數據基礎支撐，以確保藥品的安全性和有效性，這恰恰也是我國“孤兒藥”研發(fā)的短板，當前，我國流行病學(xué)數據失真嚴重、研究薄弱。因此有專(zhuān)家不斷倡導并推廣罕見(jiàn)病患者登記制度，以幫助建立罕見(jiàn)病數據庫�！敖�立數據庫可以補充流行病學(xué)數據的匱乏，完善‘孤兒藥’的科學(xué)基礎和核心知識，也可以為藥物研發(fā)提供量化的數據支撐，使得藥企在藥物設計方面更加合理化�！秉S如方說(shuō)。

　　受此啟發(fā)，國內眾多的罕見(jiàn)病組織也開(kāi)始收集各種罕見(jiàn)病相關(guān)數據，包括罕見(jiàn)病患者的分布和診治信息，“孤兒藥”研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售信息，以及“孤兒藥”的劑量、臨床使用信息等，以期將來(lái)促進(jìn)“孤兒藥”臨床試驗的有效開(kāi)展。而山東省罕見(jiàn)疾病防治協(xié)會(huì )等省級罕見(jiàn)病機構也正在組織進(jìn)行全國范圍內的罕見(jiàn)疾病摸底調查等基礎研究，并得到了國家科技支撐計劃的資金支持。（經(jīng)濟日報記者 袁 勇 實(shí)習生 續夢(mèng)婷）